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湖南省藥品監(jiān)督管理局

關(guān)于加強藥品共線生產(chǎn)監(jiān)督管理的通知

一、落實藥品上市許可持有人主體責(zé)任

持有人應(yīng)建立貫穿藥品全生命周期的共線生產(chǎn)質(zhì)量管理體系,加強藥品共線生產(chǎn)管理,對持有品種共線生產(chǎn)可行性和可控性負主體責(zé)任,采取有效的風(fēng)險控制措施,最大限度降低藥品共線生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險,充分保障藥品質(zhì)量安全。

持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)(以下簡稱企業(yè))應(yīng)系統(tǒng)梳理和分析所有車間生產(chǎn)線上的共線生產(chǎn)情況,包括商業(yè)化藥品、臨床試驗用藥品、非商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的試制樣品、工藝驗證引入的模擬物料等,特別是存在特殊品種共線生產(chǎn)的情況;對照國家藥監(jiān)局發(fā)

布的《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》,對藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險進行全面排查,對藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估不充分、設(shè)備清潔驗證不合理、清潔操作規(guī)程不具體、清場不徹底的,應(yīng)及時采取糾正預(yù)防措施,防止污染和交叉污染。

二、加強藥品共線生產(chǎn)管理

(一)企業(yè)應(yīng)加強藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估和清潔驗證,確定多產(chǎn)品共線的可行性及控制措施的適用性;應(yīng)科學(xué)應(yīng)用并持續(xù)改進風(fēng)險管理,風(fēng)險控制措施要與風(fēng)險級別相適應(yīng);要對涵蓋藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、藥品生產(chǎn)和上市后階段全生命周期共線管理情況進行定期審核和回顧分析,科學(xué)評估交叉污染途徑的影響因素及控制措施執(zhí)行情況;要密切關(guān)注技術(shù)進步和更新的法規(guī)要求、行業(yè)或檢查規(guī)范等,及時審核回顧共線生產(chǎn)策略及清潔驗證狀態(tài),及時識別新的風(fēng)險點,采取適宜的風(fēng)險控制措施,確保共線生產(chǎn)風(fēng)險及清潔效果持續(xù)處于受控狀態(tài)。

(二)法律、法規(guī)、規(guī)章和國家標準明確使用獨立或?qū)Ｓ玫膹S房、設(shè)施、設(shè)備的,企業(yè)應(yīng)當嚴格按照法規(guī)規(guī)定要求執(zhí)行,不得通過質(zhì)量風(fēng)險評估來規(guī)避法規(guī)規(guī)定要求。應(yīng)注意激素類與非激素類產(chǎn)品不能共線生產(chǎn)、β-內(nèi)酰胺類和非β-內(nèi)酰胺類藥品不能共線生產(chǎn)等。新建車間生產(chǎn)線擬計劃多品種共線生產(chǎn)的,要根據(jù)物料和藥品特性、工藝路線、生產(chǎn)規(guī)模等充分評估共線生產(chǎn)可行性,進行系統(tǒng)化設(shè)計,有效控制與廠房設(shè)施設(shè)計、設(shè)備系統(tǒng)選型、日常監(jiān)測等方面相關(guān)聯(lián)的交叉污染風(fēng)險。

(三)已有生產(chǎn)線上新增商業(yè)化生產(chǎn)藥品、處方及生產(chǎn)工藝變更、設(shè)備設(shè)施變更、臨時引入非商業(yè)化品種或發(fā)生其他重大變更時,企業(yè)應(yīng)評估現(xiàn)有清潔方法的適用性和引入新產(chǎn)品對現(xiàn)有清潔驗證的影響,如變更影響清潔工藝已驗證狀態(tài),需要對清潔工藝進行必要的再開發(fā)及再驗證,并重新進行共線生產(chǎn)風(fēng)險評估,根據(jù)評估結(jié)果更新糾正和預(yù)防措施。

(四)持有人對委托生產(chǎn)藥品的共線生產(chǎn)可行性和可控性負主體責(zé)任,在質(zhì)量協(xié)議中明確雙方共線生產(chǎn)相關(guān)責(zé)任義務(wù)。在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的,持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》,制定可行的污染控制措施,排查污染和交叉污染風(fēng)險。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素,全面綜合擬共線生產(chǎn)的其他產(chǎn)品的藥理毒理或基于健康的暴露限度、廠房、生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備以及現(xiàn)有清潔方法等,確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性,并有相應(yīng)的報告。持有人應(yīng)當審核批準共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告,定期對受托生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行污染控制措施的情況進行檢查,并根據(jù)風(fēng)險評估情況設(shè)置必要的檢驗項目、開展檢驗,確保藥品質(zhì)量安全。任何一方發(fā)生可能影響受托生產(chǎn)藥品質(zhì)量的變更時,應(yīng)及時書面告知對方。持有人應(yīng)全面評估變更對委托生產(chǎn)藥品帶來新污染和交叉污染的影響,按程序?qū)徍伺鷾首兏暾?、報?要對可能與共線生產(chǎn)相關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)和投訴進行匯總分析,并定期反饋給受托生產(chǎn)企業(yè)。

(五)受托生產(chǎn)企業(yè)在同一生產(chǎn)線上接受多個不同持有人委托生產(chǎn)同一品種的,應(yīng)對不同持有人的相同品種的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準(包括中間過程控制標準)、原輔包材供應(yīng)商等進行核查對比,重點關(guān)注處方、生產(chǎn)工藝(包括過程控制參數(shù))、物料供應(yīng)商等差異以及產(chǎn)品工藝與生產(chǎn)線的適應(yīng)性;要按照不同品種進行生產(chǎn)管理,加強崗位操作人員培訓(xùn),加強原輔包以及生產(chǎn)過程管控,避免混淆、差錯,確保生產(chǎn)過程合法合規(guī),保障藥品質(zhì)量安全。

(六)對存在配伍禁忌如有相畏、相殺、相惡、相反作用的中藥,應(yīng)盡量避免共線生產(chǎn)。含毒性藥材或飲片的品種,藥材加工炮制應(yīng)使用專用設(shè)施設(shè)備,含毒性較大飲片的制劑,應(yīng)盡可能使用專用設(shè)備,并制定嚴格的檢測標準和可接受標準。含礦物類或其他含重金屬中藥材的產(chǎn)品,需科學(xué)評估對后續(xù)產(chǎn)品影響,如檢測以毒理學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),結(jié)合殘留物的暴露情況和臨床用藥劑量,確定重金屬及有害元素殘留限度。對含有揮發(fā)性成分的中藥產(chǎn)品應(yīng)重點考慮揮發(fā)對中藥有效性的影響,同時考慮揮發(fā)性成分油溶特性,評估清潔溶劑適用性、設(shè)備內(nèi)表面殘留等引起的交叉污染;對檢測指標成分含量較低,檢測方法靈敏度低,當無法直接檢測殘留物的限度時,可以選擇其他具有代表性的參數(shù)進行測試,制定相應(yīng)的限度標準,并對檢驗方法進行確認和驗證。含易染色的特殊性藥材的,應(yīng)開發(fā)合適的清潔方法和評價方法,目視干凈為清潔的最低標準。

三、加強藥品共線生產(chǎn)監(jiān)管檢查

藥品監(jiān)管部門進行許可檢查、依申請藥品GMP符合性檢查時,要將藥品共線生產(chǎn)管理和交叉污染的風(fēng)險管理措施落實情況作為重點內(nèi)容,對企業(yè)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告、設(shè)備清潔驗證、共線生產(chǎn)管理制度等文件進行詳細審核和檢查,在檢查報告中記錄相關(guān)情況并提出明確意見。對藥品共線風(fēng)險控制不到位的,及時予以指出并提出整改要求,不符合法定要求的,堅決不予通過。

藥品監(jiān)管部門在日常監(jiān)督檢查、有因檢查中,應(yīng)加大共線生產(chǎn)監(jiān)督檢查力度,重點關(guān)注中藥提取共線生產(chǎn),中藥化藥共線生產(chǎn),高風(fēng)險產(chǎn)品共線生產(chǎn),含特殊藥品共線生產(chǎn),多個原料藥共線生產(chǎn),中試產(chǎn)品、臨床試驗用樣品與商業(yè)化產(chǎn)品共線生產(chǎn)等。要結(jié)合品種特性、工藝和預(yù)定用途等,重點檢查藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告的可行性、設(shè)備清潔的有效性、清潔操作規(guī)程的可操作性、清場的徹底性,并在檢查報告中記錄相關(guān)情況。對檢查中發(fā)現(xiàn)風(fēng)險評估不充分、清潔驗證不合理、清場不徹底的,及時采取風(fēng)險控制措施,存在違法違規(guī)行為的,依法予以立案查處。

          湖南省藥品監(jiān)督管理局

           2024年1月18 日